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分子診斷的基本原理

基因（DNA）承載了生命的所有奧秘，分子診斷是打開精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)的金鑰匙。分子診斷可以實現(xiàn)對個人的基因組分析，提供個性化的診斷，在精準(zhǔn)度上、信息密度上遠超其他診斷方式。分子診斷就是通過對基因堿基對分析，得到基因核酸序列，判斷基因樣本是否發(fā)生變異，幫助確診、規(guī)避某些疾病。

分子診斷的技術(shù)平臺

分子診斷有以下幾種技術(shù)平臺：PCR（擴增技術(shù)）、FISH（熒光原位雜交）、基因芯片和基因測序。其中PCR技術(shù)主要是將極低濃度的DNA擴增放大檢測；FISH主要是基于探針和熒光素檢測特異性基因片段；而基因芯片則可一次性檢測多個基因靶點；基因測序則是在更長維度上檢測基因序列。

分子診斷的產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)狀

分子診斷產(chǎn)業(yè)鏈上游主要是原料供應(yīng)商，包括診斷酶、引物、反轉(zhuǎn)酶、探針等生物制品、高純度氯化鈉、無水乙醇等精細化學(xué)品以及提取介質(zhì)材料；中游主要是診斷儀器耗材和試劑供應(yīng)商包括羅氏、賽默飛、達安基因、科華生物、之江生物等，下游主要是使用儀器或試劑的用戶，包括醫(yī)院、第三方醫(yī)學(xué)實驗室、血站、體檢中心等。
目前，分子診斷中游的PCR儀器和基因芯片儀器已經(jīng)部分實現(xiàn)國產(chǎn)化，國內(nèi)生產(chǎn)廠家包括西安天隆科技、賽樂奇、百奧科技等。而基因測序儀器屬于高技術(shù)含量設(shè)備，技術(shù)壁壘極高，涉及機光電一體化、分子生物學(xué)、精細化學(xué)、納米科學(xué)等多個領(lǐng)域，以產(chǎn)品性能論英雄，技術(shù)升級迅速（通量、速度、準(zhǔn)確性不斷提升，成本不斷下降），目前被國際巨頭壟斷，國內(nèi)企業(yè)包括華大基因、華因康、瀚海基因等多家企業(yè)均在試水。以國內(nèi)的基礎(chǔ)工業(yè)和科研創(chuàng)新水平，短期內(nèi)要直接挑戰(zhàn)測序儀器恐怕為時尚早，但由于外資壟斷所帶來的采購試劑和測序儀器的高昂成本對國內(nèi)下游企業(yè)產(chǎn)生了沉重的壓力，因此部分領(lǐng)先企業(yè)開始和國際測序工業(yè)企業(yè)合作，合作生產(chǎn)（類似于貼牌）測序儀，典型代表如與ThermoFisher合作的華大基因、博奧生物、達瑞生物（基于IonProton平臺）以及與Illumina合作的貝瑞基因、安諾優(yōu)達。

相比上游與中游業(yè)務(wù)，我們認為基因檢測服務(wù)將長期持續(xù)被國內(nèi)企業(yè)主宰，國內(nèi)企業(yè)不僅在渠道、服務(wù)和醫(yī)院資源方面有巨大優(yōu)勢，還因為基因檢測服務(wù)掌握大量遺傳資料，屬于敏感領(lǐng)域，國外企業(yè)也難以涉足，這也是國內(nèi)企業(yè)在基因檢測服務(wù)領(lǐng)域能夠取得快速發(fā)展的原因之一。

根據(jù)中國分子診斷產(chǎn)業(yè)圖譜統(tǒng)計來看，目前國內(nèi)共有約1096家分子診斷相關(guān)企業(yè)，并形成了以上海（共225家）、廣東（共143家）、四川（共80家）、浙江（共62家）、山東（共39家）、京津冀（共31家）、湖北（共31家）、江蘇（共27家）為代表的產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)，其中，主營基因測序企業(yè)有647家，主營PCR企業(yè)有439家，主營基因芯片企業(yè)有98家，主營FISH企業(yè)有65家。

分子診斷行業(yè)發(fā)展驅(qū)動力

分子診斷的底層需求是對基因的胚系變異（遺傳性）與體細胞變異（獲得性）的檢測，行業(yè)發(fā)展驅(qū)動力是基于需求端、技術(shù)端、政策端共同促進分子診斷的臨床應(yīng)用。

需求端：疾病預(yù)防觀念+人均收入提高+療效提升需求，催生醫(yī)療消費升級。

隨著人口老齡化的加劇與居民醫(yī)療保健意識的提升，居民對健康體檢的訴求不斷加大，進而推動由已病治療向未病預(yù)防的醫(yī)療消費升級。根據(jù)公開資料統(tǒng)計，自2010~2015年，中國體檢市場規(guī)模由295億元增加到940億元，CAGR=26.08%；若按照CAGR=20%估計，到2020年健康體檢市場規(guī)模將有望達到2400億元。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推算的數(shù)據(jù)顯示，在疾病的早期階段提供精準(zhǔn)的診斷和篩查服務(wù)，其中每投入1元，可節(jié)省下后續(xù)治療費用8.5元以及搶救費用100元的醫(yī)療支出。精確診斷的推廣使用，可以減少因誤診導(dǎo)致的無效花費，大幅減少醫(yī)?；鸬睦速M。根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，自1999年到2015年，全國人均可支配收入由5854元增長到31195元，提高了5.33倍，因此檢測價格/人均可支配收入占比不斷下降，分子診斷也因此表現(xiàn)出更高的性價比。

當(dāng)前難治性疾?。ㄈ缒[瘤、老年癡呆、骨質(zhì)疏松等）發(fā)病原因復(fù)雜，精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用將顛覆傳統(tǒng)治療方式。依托于分子診斷技術(shù)，精準(zhǔn)醫(yī)療對疾病做出精確診斷，實現(xiàn)對個人的基因組分析，提供個性化的診斷，在精準(zhǔn)度上、信息密度上遠超其他診斷方式。

供給端：分子診斷技術(shù)不斷更替，檢測成本下降明顯

國內(nèi)體外診斷行業(yè)在2001年以前一直處于導(dǎo)入期，高端診斷產(chǎn)品（診斷儀器、試劑等）均依賴于國外進口；在2001-2010年，整體行業(yè)集中度不斷提升，國內(nèi)龍頭企業(yè)在某些細分領(lǐng)域掌握了一定話語權(quán)，開始逐漸布局高端診斷領(lǐng)域；在2010年以后，體外診斷行業(yè)的細分子行業(yè)特點不斷強化，逐漸形成了高端診斷技術(shù)代替低端技術(shù)趨勢，分子診斷在行業(yè)發(fā)展中脫穎而出。

隨著診斷技術(shù)的更新?lián)Q代與業(yè)內(nèi)競爭加劇，診斷技術(shù)與服務(wù)的價格不斷下降，尤其是高端診斷方法的價格下降明顯。根據(jù)北京市發(fā)改委公布的醫(yī)療服務(wù)價格，1999年至2015年，分子診斷價格明顯下降，由480元/人次下降到250元/人次。以基因測序為例，根據(jù)NIH統(tǒng)計，全基因組與單基因的測序成本急速下滑。第一代測序儀基因組測序成本約1000萬美元，2013年Illumina推出HiSeqXTen后，基因組測序成本下降到1000美元以下。

政策端：精準(zhǔn)醫(yī)療關(guān)乎國家戰(zhàn)略，分級診療推動國產(chǎn)替代。

精準(zhǔn)醫(yī)療是國家戰(zhàn)略?！吨袊圃?025》提出，要提高醫(yī)療器械創(chuàng)新能力和產(chǎn)業(yè)化水平，重點產(chǎn)品包括高通量臨床檢驗設(shè)備和分子診斷設(shè)備等；分級診療制度提出預(yù)計未來會有20-30%的病人在社區(qū)門診和民營醫(yī)院等機構(gòu)進行診療，從而帶動二三級醫(yī)院檢驗科對于體外診斷產(chǎn)品的采購需求；精準(zhǔn)醫(yī)療制度指出2014年以后，NMPA等機構(gòu)批準(zhǔn)高通量測序在NPIT、PDG等生育健康領(lǐng)域的臨床應(yīng)用試點，并計劃在2030年前我國精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域?qū)⑼度?00億元。

分子診斷的臨床應(yīng)用場景

分子診斷的臨床應(yīng)用場景包括無創(chuàng)產(chǎn)檢、遺傳生殖、伴隨診斷、液體活檢、基礎(chǔ)科研、感染性疾病等。分子診斷用于藥物研發(fā)還處于早期；在腫瘤、心血管等慢性疾病的診療方面已經(jīng)進入導(dǎo)入期；在遺傳疾病診斷、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測和植入前基因診斷均已經(jīng)進入成長期，非上市公司包括嘉寶仁和、億康基因等；在無創(chuàng)產(chǎn)前篩查及一些傳染性疾病篩查方面已經(jīng)屬于成熟期，相關(guān)企業(yè)包括華大基因、貝瑞基因、安諾優(yōu)達等。廈門普睿邁格生物（www.tools.7z1ocr.cn）為分子診斷提供全套的磁珠法核酸提取方案，在各場景中均能較好應(yīng)用。

分子診斷市場空間測算（以技術(shù)平臺為計算標(biāo)準(zhǔn)）

PCR：熒光定量PCR診斷引導(dǎo)當(dāng)前主流，數(shù)字PCR趨勢逐步清晰，預(yù)計2021年我國PCR市場規(guī)模達53.4億元。

從各代技術(shù)生命周期來看，第一代定性PCR現(xiàn)已基本被市場淘汰，進入衰退期；第二代熒光定量PCR是目前PCR技術(shù)的主流，已具備良好的臨床基礎(chǔ)，正處于成長期過渡至成熟期階段，市場增速在15%-20%之間；以熒光定量為基礎(chǔ)的ARMS、HRM等分化技術(shù)，現(xiàn)在正處于成長期，市場增速在20%以上；第三代數(shù)字PCR是最先進技術(shù)及未來發(fā)展方向，目前臨床應(yīng)用尚未成熟，處于導(dǎo)入期，市場增速約在10%-15%之間。

就國內(nèi)市場而言，PCR診斷市場規(guī)模占分子診斷市場規(guī)模的比例超過30%，預(yù)計未來3-5年內(nèi)PCR仍是主流的分子診斷技術(shù)。2017年我國PCR市場規(guī)模達到32.67億元，根據(jù)對感染性疾病、血篩、腫瘤伴隨診斷市場的需求合算，保守估計到2021年，國內(nèi)市場PCR規(guī)模將達到53.4億元，CAGR=13.1%。

基因芯片：預(yù)計2020年全球基因芯片市場規(guī)模將達184億美元，國內(nèi)中游試劑與儀器率先實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，國內(nèi)市場預(yù)計占比不到10%。

基因芯片產(chǎn)業(yè)鏈可劃分為上游原材料、中游制造、下游應(yīng)用三部分，上游原材料包括芯片基片、點樣樣品、探針制備等，其中國外企業(yè)（ThermoFisher、Centrillion、Agilent）壟斷了上游原位芯片、芯片打印技術(shù)；中游制造主要包括基因芯片診斷試劑盒和基因芯片儀器，國內(nèi)企業(yè)目前主要集中在中游試劑生產(chǎn)與儀器組裝；下游應(yīng)用市場主要為醫(yī)療機構(gòu)、第三方檢驗機構(gòu)等。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)進行基因芯片業(yè)務(wù)的公司主要分為三類：一是外資企業(yè)，主要有Illumina等老牌企業(yè)，他們進入行業(yè)較早，基因芯片研發(fā)技術(shù)成熟；二是國家級科研中心，他們以科研為主，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展緩慢；三是部分民營企業(yè)，主要有北京博奧、百傲科技、賽樂奇等，憑借自主研發(fā)技術(shù)率先推廣基因芯片的產(chǎn)業(yè)化，因此能夠掌握核心技術(shù)的頭部企業(yè)依然將有著較為明顯的競爭優(yōu)勢。

根據(jù)火石創(chuàng)造對全球市場規(guī)模的統(tǒng)計與預(yù)測來看，2010年至2016年，全球基因芯片市場規(guī)模由7.6億美元增長到61.8億美元，CAGR=41.81%；預(yù)計2020年將達到184億美元，2016-2020年均復(fù)合增長率為31.36%。我國基因芯片市場規(guī)模還比較小，預(yù)計占全球市場份額不到10%。

基因測序：生育檢測市場百億規(guī)模，腫瘤液態(tài)活檢市場預(yù)計千億規(guī)模

二代測序的原理豐富多樣，但共同的特點是海量的測序反應(yīng)同時進行，擁有遠大于一代測序的速度和通量，同時成本卻低得多。二代測序的出現(xiàn)和不斷優(yōu)化，使基因測序成本下降到前所未有的水平，速度和數(shù)據(jù)量卻有極大上升，帶來了基因組學(xué)研究的深遠變革，基因測序也大范圍應(yīng)用到科研之外的多個領(lǐng)域，特別是在醫(yī)療診斷方面發(fā)揮了更大的作用，其中醫(yī)療診斷領(lǐng)域應(yīng)用最廣的兩個領(lǐng)域是生育健康領(lǐng)域和腫瘤領(lǐng)域。

基因測序在生育健康相關(guān)方面的應(yīng)用主要有無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷（PGD/PGS）、遺傳疾病風(fēng)險檢測等。其中NIPT是當(dāng)前市場規(guī)模最大、最成熟的領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計，全球NIPT測序市場規(guī)模在7.5億美元左右。我國是出生缺陷高發(fā)國家，但目前產(chǎn)前篩查的覆蓋面尚不足孕婦人群10%，NIPT覆蓋人群更是有限。據(jù)估計，如按國內(nèi)NIPT市場滲透率僅5-10%，以單價2000元/例計算，國內(nèi)NIPT市場當(dāng)前規(guī)模在18-35億人民幣之間。作為一項對產(chǎn)婦有重大意義的檢測，未來其滲透率完全有可能達到30%，則市場規(guī)模也可達到130億元以上。隨著各地不斷有建議和輿論推動NIPT納入醫(yī)保，我們認為這一進程將成為行業(yè)進一步壯大的催化劑。

輔助生殖診斷（如PGD、PSD）原理和目的與NIPT類似，但檢測對象為胚胎，采用單細胞全基因組擴增技術(shù)和全基因組低覆蓋度高通量測序技術(shù)，通過采集胚胎活檢細胞以及家系的外周血樣本，對樣本進行檢測生物信息學(xué)軟件分析，可準(zhǔn)確分析胚胎染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常情況以及判斷胚胎是否遺傳了父母的致病突變。按照每次胚胎篩查/診斷2500元計算，我國潛在市場約80億元。

在腫瘤領(lǐng)域，目前診斷和研究都依賴于活檢獲取的腫瘤組織，活檢是臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”和最終診斷手段，但活檢組織來源于手術(shù)和穿刺，存在諸多局限。第一，活檢帶來創(chuàng)傷和并發(fā)癥風(fēng)險且一般不能反復(fù)進行；第二，有相當(dāng)比例的病人不能或不宜進行手術(shù)，或是很難進行穿刺獲取相應(yīng)部位的腫瘤組織標(biāo)本；第三，腫瘤組織具有高度異質(zhì)性，單次獲取特異組織進行活檢并不能全面地獲取腫瘤組織狀況和進展信息；第四，活檢一般源于影像學(xué)診斷的指導(dǎo)，影像在早期診斷或篩查方面不具備優(yōu)勢。因此，用靜脈血液樣本替代腫瘤組織，對循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等多種指標(biāo)進行分析，并用來對癌癥進行篩查檢測的“液體活檢”技術(shù)迅速發(fā)展并受到醫(yī)學(xué)界和商業(yè)界的密切關(guān)注。測序技術(shù)能提供高度的靈敏性和巨大信息含量，與液體活檢技術(shù)結(jié)合，檢測血液中的腫瘤信息，在提升檢測靈敏度的同時，更使早期檢測篩查成為了可能。

PiperJaffray預(yù)計，在2026年全球腫瘤液體活檢市場規(guī)模有望達到286億美元，其中早期篩查市場規(guī)模150億美元、指導(dǎo)治療方案市場規(guī)模17億美元、治療監(jiān)測市場規(guī)模50億美元、復(fù)發(fā)監(jiān)控市場規(guī)模69億美元?！?017年中國腫瘤登記年報》顯示，40歲以后癌癥發(fā)病率快速上升，按預(yù)計壽命85歲計算，人一生中患癌風(fēng)險高達36%，我們以此為預(yù)測基準(zhǔn)進行未來市場空間估計。根據(jù)中國人口統(tǒng)計來看，全國40歲以上人口超過5億，預(yù)期腫瘤液體活檢的滲透率為1%-2%，腫瘤液體活檢市場空間的樂觀、中性、悲觀估計分別約為1500億元、1125億元、750億元。

行業(yè)發(fā)展趨勢

行業(yè)發(fā)展趨勢
PCR 技術(shù)不斷創(chuàng)新	經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，人們已在常規(guī) PCR 的基礎(chǔ)上衍生出了多重PCR (multiplex PCR)、巢式PCR （nestedPCR）、反轉(zhuǎn)錄 PCR（reverse transcription PCR）和實時熒光定量PCR 和數(shù)字 PCR（digital PCR）等多種技術(shù)。目前應(yīng)用最廣泛的實時熒光定量 PCR技術(shù)在核酸擴增的同時加入了特異性熒光探針，可實時監(jiān)測擴增過程，實現(xiàn)了定量檢測。
非核酸類檢測技術(shù)取得進展	除了對核酸的直接檢測，對蛋白質(zhì)等非核酸物質(zhì)的檢測也是分子診斷的重要內(nèi)容之一。蛋白芯片可以極大地提高蛋白檢測的通量，其基本原理是將蛋白質(zhì)有序地固定于載玻片等固相介質(zhì)上，然后用熒光標(biāo)記的抗體與芯片作用，抗體上的熒光指示對應(yīng)的蛋白質(zhì)及其表達量，可以實現(xiàn)高通量的蛋白檢測。
測序技術(shù)方興未艾	在第二代測序不斷完善和廣泛應(yīng)用的同時，以單分子 DNA 測序為特征的第三代測序技術(shù)應(yīng)運而生。2008年，Helico BioScience 公司首先報道了基于全內(nèi)反射顯微鏡（TIRM) 的單分子測序技術(shù)，現(xiàn)在已經(jīng)成功推出第三代測序儀Pacbio RS Ⅱ和Pacbio Sequel。之后又出現(xiàn)了 Pacific BioSciences公司開發(fā)的單分子實時技術(shù)（SMRT）以及OxordNanopore Technologies 公司的納米孔技術(shù)。這些技術(shù)未來也可能成為分子診斷的生力軍。
POCT 繼續(xù)發(fā)展	POCT 和分子診斷是體外診斷行業(yè)增長最快的兩個細分領(lǐng)域。POCT 產(chǎn)品有三個特點：檢測時間短，檢測空間靈活，檢測操作者可以是非專業(yè)人員，甚至是被檢對象本人。POCT 平臺的發(fā)展目標(biāo)是將多步驟的檢測完全整合到一個系統(tǒng)，用戶只需要加入樣品，系統(tǒng)就可以全自動化地完成剩下所有步驟，實現(xiàn)“樣品進，結(jié)果出”，而 POCT 產(chǎn)生的終端數(shù)據(jù)通過傳輸?shù)竭_醫(yī)療機構(gòu)，可以對被檢人員提供遠程醫(yī)療服務(wù)。
分子成像技術(shù)逐漸成熟	目前我們常說的分子診斷是指“體外診斷”，即從待測者身上采取樣本后在體外進行檢測。近年來醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展使“體內(nèi)”分子診斷成為可能，即體內(nèi)分子成像。分子成像可以使細胞功能可視化，并且能在生物活體內(nèi)部無創(chuàng)地跟蹤分子過程，對于許多疾病特別是對腫瘤的早期診斷、分型、藥物靶點檢測、預(yù)后評估具有重要意義。分子成像的關(guān)鍵在于分子探針技術(shù)、系統(tǒng)測量技術(shù)及數(shù)據(jù)分析與處理三個方面而多模態(tài)分子成像是未來的發(fā)展方向。Su 等利用親和體修飾銅 (64Cu) 標(biāo)記的異質(zhì)納米復(fù)相結(jié)構(gòu)材料金 – 鐵氧化物靶向表皮生長因子受體（EGFR），借助正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PER）、磁共振成像（MRI）、光學(xué)三模態(tài)成像從不同層面對 EGFR 進行可視化研究，可以更敏感地檢測EGFR 的表達。雖然分子成像在一些癌癥的診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的研究成果，但是其臨床應(yīng)用大多以失敗告終，這與癌癥的高異質(zhì)性、復(fù)雜的微環(huán)境、特殊的解剖學(xué)特點等有關(guān)。因此，分子影像學(xué)的廣泛應(yīng)用任重而道遠。