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一、兒茶酚胺的功能與合成代謝 
      兒茶酚胺是一類含兒茶酚和胺基的神經(jīng)類物質(zhì)，最重要的兒茶酚胺是腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺。這三種兒茶酚胺由酪氨酸轉化而來，經(jīng)代謝后轉變成相應的代謝產(chǎn)物如甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素、3-甲氧酪胺。兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌等組織系統(tǒng)中起著重要的調(diào)節(jié)作用。多巴胺是中樞神經(jīng)遞質(zhì)，是合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。去甲腎上腺素是腎上腺素能神經(jīng)的傳遞介質(zhì)，還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學傳遞，它和腎上腺素都是腎上腺髓質(zhì)分泌的重要激素。由于兒茶酚胺是一類化學神經(jīng)遞質(zhì)和激素，在生理過程的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)關鍵地位，已引起多領域研究者的共同興趣。兒茶酚胺類物質(zhì)主要包括甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN）、3-甲氧基酪胺（3-MT）、香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）。

       兒茶酚胺均由酪氨酸及苯丙氨酸衍生而來，合成的第一步是通過限速酶酪氨酸羥化酶將酪氨酸轉化為3,4-二羥苯丙氨酸（DOPA）。L-芳香氨基酸脫羧酶將多巴轉化為多巴胺（DA）。之后，囊泡單胺轉運體將多巴胺轉運到儲存囊泡中，在儲存囊泡中，多巴胺β-羥化酶將多巴胺轉化為去甲腎上腺素（NE）。去甲腎上腺素從合成去甲腎上腺素的內(nèi)囊泡釋放到細胞質(zhì)，主要存在于腎上腺嗜鉻細胞中的苯乙醇胺N-甲基轉移酶（PNMT）將去甲腎上腺素轉化為腎上腺素（E）。由于PNMT存在于細胞質(zhì)，因此腎上腺素的合成依賴于去甲腎上腺素的代謝。

圖2. 兒茶酚胺的合成路徑

圖3. 兒茶酚胺代謝途徑

       兒茶酚胺能夠調(diào)節(jié)人體基本生理功能以及情緒，使我們面對內(nèi)外界刺激時做出應激反應，其中多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的作用各不相同：
（1）多巴胺
       多巴胺傳遞興奮及開心的信息，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，包括認知、運動控制、學習記憶、大腦獎勵機制等，也與各種上癮行為有關。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病，精神分裂癥，抽動穢語綜合征，注意力缺陷多動綜合征和垂體腫瘤的發(fā)生等。

（2）腎上腺素
       可使心臟血管收縮，心率加快，心輸出量增多，在臨床上常用作強心急救藥；另外可促進分解代謝，迅速升高血糖、體溫等，加強機體應激反應能力。

（3）去甲腎上腺素
       作用與腎上腺素基本相同，但能使除心臟冠狀動脈以外的小動脈強烈收縮，引起外周阻力明顯增大而血壓升高，故臨床常作為升壓藥。

二、兒茶酚胺的應用 
       兒茶酚胺類物質(zhì)由腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)、副神經(jīng)節(jié)的嗜鉻細胞合成和分泌。它們既是激素，又是神經(jīng)遞質(zhì)，在人體的生長、代謝、發(fā)育過程中發(fā)揮著重要的作用。通常情況下兒茶酚胺及其代謝物在體內(nèi)含量微少，但在一些疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，其水平會出現(xiàn)異常變化。異常的兒茶酚胺水平可能預示著腎上腺髓質(zhì)腫瘤，如嗜鉻細胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤等，因此可通過檢測兒茶酚胺水平來進行輔助診斷。

（1）嗜鉻細胞瘤（PCC）和副神經(jīng)節(jié)瘤（PGL）
       嗜鉻細胞瘤大多數(shù)是良性的，但如果不進行治療，隨著腫瘤生長癥狀可能會惡化，并在一段時間內(nèi)，嗜鉻細胞瘤引起的高血壓可損害腎臟和心臟，并增加這些患者中風或心肌梗塞的風險。神經(jīng)母細胞瘤是10歲以下兒童最常見的惡性腫瘤，極易發(fā)生早期轉移，轉移之后病情發(fā)展迅速，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高神經(jīng)母細胞瘤患者生存率的重要手段。篩查嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PPGL）是起源于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，會分泌大量兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）作用于腎上腺素能受體。會引發(fā)陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓、反復頭痛、出汗、心悸等臨床癥狀，嚴重者甚至可引起休克、心力衰竭、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥。也容易與原發(fā)性高血壓、顱內(nèi)疾病等混淆，因此如果不及時診斷，延誤治療會造成心臟、血管和腦部的嚴重損害，甚至死亡。
       根據(jù)美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，診斷和治療這些罕見腫瘤非常重要，因為它們是導致可治性高血壓的潛在病因。目前，尿液和血漿兒茶酚胺檢測可有助于發(fā)現(xiàn)嗜鉻細胞瘤，而尿液中的兒茶酚胺最終代謝產(chǎn)物高香草酸、香草扁桃酸檢測已廣泛用于神經(jīng)母細胞瘤的臨床診斷，并可評估治療效果和判斷神經(jīng)母細胞瘤的復發(fā)情況。

（2）肥胖及伴隨癥狀
       肥胖會增加如動脈粥樣硬化、2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病率。許多研究表明，與正常體重的受試者相比，肥胖者的交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性降低，血漿中兒茶酚胺濃度降低，尿液中去甲腎上腺素排泄率升高。兒茶酚胺是促脂解激素，正常禁食情況下兒茶酚胺可通過CA-β3AR-HSL途徑促進脂肪分解，而肥胖會造成脂肪細胞對兒茶酚胺的刺激產(chǎn)生抵抗。兒茶酚胺抵抗通過減少脂肪分解、增加脂肪生成和阻礙游離脂肪酸運輸，導致脂肪蓄積。兒茶酚胺抵抗是兒童肥胖的特征且這一特征在肥胖早期階段就已出現(xiàn)，兒茶酚胺抵抗可能是兒童肥胖相對于胰島素抵抗的上游機制，脂肪組織中兒茶酚胺抵抗可能促進胰島素信號傳導，從而導致肥胖早期的脂質(zhì)蓄積。

      除了腎上腺髓質(zhì)腫瘤，兒茶酚胺水平過高還會引發(fā)心肌梗塞、充血性心力衰竭、腦卒中等，水平過低則通常導致低血壓。近年來還有大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，手足口病嚴重程度與兒茶酚胺水平存在明顯的正相關。對手足口病患者進行血清兒茶酚胺的檢測，不但可以作為疾病進展的預警指標，還可能成為救治重癥手足口病的新途徑。

三、兒茶酚胺的檢測 
       目前兒茶酚胺及其代謝物的測定方法主要有電化學法、免疫測定法和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法等。由于腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺以及其代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素、3-甲氧酪胺均極性較高，且分子結構相近，多數(shù)現(xiàn)有技術方法不能將6種化合物一次性有效分離。
        兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物濃度測定是嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的重要篩查手段，液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法是國內(nèi)外指南推薦的檢測方法，可同時對兒茶酚胺6種代謝產(chǎn)物進行定量，檢測限可達到pg級別。另外兒茶酚胺及其代謝物在體內(nèi)濃度一般較低，通常為pg/mL級別，所以對儀器的靈敏度要求較高。液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法具有靈敏度高，特異性強，分析時間短，且能對大量樣本快速篩選的優(yōu)勢，成為兒茶酚胺及其代謝物準確檢測的主要方法。例如，“嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療專家共識（2020 版）”中推薦使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，首選血漿游離或尿液中的甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素測定，可同時檢測血或尿的去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺及代謝產(chǎn)物3-甲氧酪胺、高香草酸和香草扁桃酸的濃度以輔助診斷。
       目前兒茶酚胺類的試劑盒多為液質(zhì)聯(lián)用直接檢測，且需要進行固相萃取等前處理方式，直接檢測的缺陷在于需要大量樣本且對儀器性能尤其是靈敏度要求高，然而用高靈敏度的質(zhì)譜探針對兒茶酚胺進行衍生化可能會降低對以上兩個條件的要求，對不管是LDT還是IVD類試劑盒的開發(fā)來說都是一個良好的策略。未來采用磁固相萃取代替固相萃取，一次完成多個樣本的自動化前處理，是樣本前處理的發(fā)展趨勢。

（1）實驗介紹
       兒茶酚胺類（Catecholamines）是一類重要的生物活性化合物，包括腎上腺素（Epinephrine）、去甲腎上腺素（Norepinephrine）和多巴胺（Dopamine）。它們都是由苯乙胺（Phenylethylamine）衍生而來，具有類似的結構和生物活性。兒茶酚胺類化合物的水平和代謝異常與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關。因此，對兒茶酚胺類化合物的定量分析和研究對于理解相關疾病的機制、臨床診斷和治療具有重要意義。常用的分析方法包括高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS）能夠準確測量兒茶酚胺類化合物的濃度，并為相關研究和臨床應用提供有力的支持。

（2）實驗流程
       兒茶酚胺類靶向定量分析的流程可以分為樣品前處理、分離分析和定量測量三個主要步驟。下面是一個常見的流程示例：

（3）應用方向和技術優(yōu)勢
       兒茶酚胺類物質(zhì)的靶向定量分析在疾病診斷與監(jiān)測、藥物研發(fā)與監(jiān)測、運動生理學研究以及神經(jīng)科學研究等多個應用方向中具有重要意義。通過準確測量兒茶酚胺類物質(zhì)的濃度，可以提供有力的實驗依據(jù)和臨床參考，為相關領域的研究和應用提供支持。
       兒茶酚胺類靶向定量分析具有高靈敏度、高選擇性、寬線性范圍、高精確性和重復性，同時可以實現(xiàn)多組分分析。這些技術優(yōu)勢使得兒茶酚胺類靶向定量分析成為研究生物學、藥物學和臨床診斷中重要的工具。

四、總結 
       通過檢測兒茶酚胺及其代謝物不僅可以反映體內(nèi)兒茶酚胺的代謝情況，有助于甲狀腺功能異常、高血壓、腎上腺髓質(zhì)增生等疾病診斷，還對于PPGL、神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷及鑒別具有重要臨床意義。已有研究表明兒茶酚胺也與癌癥的發(fā)生密切相關。液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜作為兒茶酚胺及代謝物分析檢測中準確且可靠的工具，未來方法的不斷開發(fā)可更好的助力臨床上的應用。