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3.3 癌癥

      癌癥是全球健康的一大挑戰(zhàn)，每年大約有1000萬新病例和超過600萬死亡病例。在各種癌癥類型中，肺癌、結直腸癌、胃癌和乳腺癌尤為常見。206-208癌癥的成因多種多樣。生物科學的進步提高了我們對癌癥的理解，突出了基因突變、感染和環(huán)境因素作為其發(fā)展的主要貢獻因素。

      為了揭開癌癥的奧秘，研究人員已經確定了幾個腫瘤衍生的生物標志物，包括基因、蛋白質及其修飾形式，如糖蛋白，以及代謝途徑。這些發(fā)現(xiàn)在提高癌癥的診斷和治療方面至關重要。傳統(tǒng)的癌癥治療包括手術、放療和化療。這些方法各自具有獨特的臨床益處和局限性，通常伴隨著各種并發(fā)癥。在過去幾十年中，免疫療法作為一種開創(chuàng)性和創(chuàng)新的治療方式出現(xiàn)，其發(fā)展迅速，并在對抗腫瘤方面顯示出顯著的療效。這種方法徹底改變了我們對癌癥治療的方法，強調了靶向分子療法的重要性。這些療法旨在破壞腫瘤細胞的代謝過程，導致其死亡，同時保留健康細胞。通過識別特定的分子靶標，這一精確性得以實現(xiàn)，而這一過程得益于組學技術的進步——包括基因組學、蛋白質組學和代謝組學。這些技術使我們能夠詳細分析異常反應、酶和細胞代謝產物，顯著促進了我們對腫瘤生物學的理解以及有效抗癌藥物的開發(fā)。

      此外，隨著研究深入探討蛋白質與癌癥之間的關系，糖蛋白質組學領域已成為焦點。糖蛋白，作為功能性蛋白質，已被確定為癌癥起始和進展中的關鍵參與者。從研究這些糖蛋白中獲得的見解不僅豐富了我們對疾病理解，還開辟了新的治療干預途徑。

      圖5顯示了可作為不同癌癥潛在診斷生物標志物和治療靶點的糖蛋白，如肺癌、結直腸癌（CRC）、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和肝癌。在以下部分中，我們將探討糖蛋白質組學研究對我們理解癌癥及其在開發(fā)新治療策略中的應用的重要貢獻。這一探索將強調精準醫(yī)學在腫瘤學中的變革性影響，為全球患者提供更有效、侵入性更小的治療選擇帶來希望。

3.3.1 肺癌

      肺癌被普遍認為是全球健康的重要問題，其發(fā)病率和死亡率顯著。它引起了廣泛關注和研究努力。從病理學角度來看，肺癌可分為兩種主要類型：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。目前對NSCLC的治療策略受到了越來越多的關注，因為SCLC機制的難以捉摸阻礙了藥物開發(fā)工作。此外，值得注意的是，NSCLC有可能轉變?yōu)镾CLC，特別是在表現(xiàn)出表皮生長因子受體（EGFR）突變的患者中。237在遺傳突變和異常蛋白質識別方面的開創(chuàng)性研究為分子靶向療法的發(fā)展鋪平了道路。這些療法已顯示出抑制腫瘤細胞增殖的療效，標志著治療肺癌的重大進展。

      在臨床糖蛋白質組學領域，已經鑒定出各種生物標志物或正在進行研究。人類唾液已被證明是臨床診斷的寶貴資源。劉等人進行的研究涉及分析健康個體和NSCLC患者的唾液樣本。這項研究發(fā)現(xiàn)NSCLC組中有154個N-糖位點和259個位點特異性糖型被調節(jié)。值得注意的是，一些N-糖位點位于相同的糖蛋白中，并且這些位點上附著的糖鏈表現(xiàn)出不同程度的表達。這尤其在糖蛋白如血紅蛋白（Hp）、粘蛋白-5B、乳鐵蛋白和α-1-酸性糖蛋白1中尤為明顯，所有這些都與NSCLC密切相關。在SCLC中，巖藻糖基化過程特別普遍。Ahn等人鑒定了四種主要類型的巖藻糖基化蛋白質：血清淀粉樣蛋白P成分、補體成分9（C9）、Kallistatin和對氧肟酶/羧酸酯酶1。這些糖蛋白顯示出SCLC的重要診斷潛力。此外，由腫瘤細胞分泌的小細胞外囊泡（sEVs）攜帶大量有用信息，適用于不同亞型癌癥的診斷。特定研究強調了來自SCLC和NSCLC細胞的sEVs上的N-糖基化模式，突出了糖蛋白在癌癥診斷中的復雜性和潛力。243通過仔細比較標記蛋白的含量，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞來源的sEVs表現(xiàn)出不同的類型，每種都以不同水平的標記蛋白為特征。這一發(fā)現(xiàn)強調了sEVs之間的定性差異，特別強調了差異表達的63型簇分化（CD63）糖蛋白，它具有三個潛在的糖位點。具體來說，分析了不同sEVs中存在的核糖鏈的核心N-糖鏈結構。在來自三種NSCLC細胞的sEVs中，觀察到雙天線和三天線N-糖鏈的優(yōu)勢，以及核心巖藻糖基化的重要存在。這一發(fā)現(xiàn)與來自SCLC的sEVs形成鮮明對比，后者顯示出N-糖鏈結構的巨大異質性，反映了SCLC細胞類型的多樣性。此外，研究利用凝集素輔助探索了NSCLC sEV和SCLC sEV中的N-糖基化。一個顯著的發(fā)現(xiàn)是兩種sEV類型都表達了整合素αV。然而，一種特定的上皮特異性整合素，α6β4異二聚體，在NSCLC sEV中被獨特地鑒定出來，其中它被NSCLC細胞中的N-糖鏈修飾。這種特異性為靶向癌癥sEV中的N-糖蛋白開辟了道路，為檢測和潛在的創(chuàng)新治療策略提供了新的途徑。

      在醫(yī)學研究中，不僅識別用于診斷的生物標志物至關重要，而且揭示藥物抗性背后的復雜性也在制定有效的治療策略和評估患者結果中發(fā)揮關鍵作用。與藥物抗性相關的一個關鍵因素是蛋白質糖基化的異常改變。先前的研究揭示了NSCLC中膜蛋白的N-糖基化增加對順鉑的抗性，順鉑是一種常用的化療藥物。這項研究鑒定了297個膜糖蛋白，它們在A549細胞和其順鉑耐藥對應物A549/DDP之間的表達存在差異，其中157個糖蛋白上調，主要與細胞粘附和藥物反應相關，而140個下調，大多與細胞信號轉導和遷移相關。此外，基于凝集素納米探針的親和質譜法被應用于探索與肺癌相關的異常糖蛋白。該方法被用來仔細檢查從人肺腺癌細胞系PC9中用MNPs富集并與橙黃藻凝集素結合的糖蛋白。通過LC-MS/MS分析，一個值得注意的發(fā)現(xiàn)被揭示。與對吉非替尼敏感的PC9細胞系相比，PC9酪氨酸激酶抑制劑耐藥變體（PC9-IR）表現(xiàn)出顯著更高的巖藻糖基化水平。這在EGFR的糖位點N413的末端巖藻糖基化中尤為明顯。這些修飾阻礙了表皮生長因子與其受體之間的正常相互作用，從而影響了受體形成二聚體的能力。這反過來影響細胞生長和對某些藥物的反應，包括吉非替尼。

      在肺癌的發(fā)展過程中，經常觀察到異常的糖基化模式，表明開發(fā)有效的糖基化抑制劑可能有益。作為一種潛在的抑制劑，pictilisib利用網(wǎng)絡藥理學和體外篩選技術被測試，以評估Pictilisib處理的A549細胞中各種N-糖鏈的豐度，包括高甘露糖、未修飾、巖藻糖基化、唾液酸化和唾液巖藻糖基化糖鏈。這些結果表明，pictilisib處理顯著降低了巖藻糖基化和唾液酸化N-糖鏈的整體相對豐度。值得注意的是，其中一些糖鏈涉及細胞凋亡、粘附和DNA損傷修復等過程。當用pictilisib處理時，諸如丙氨酸氨基肽酶、一種解整合素和金屬蛋白酶10、整合素β-1和整合素α3等糖蛋白，在特定糖位點上的巖藻糖基化、唾液酸化和唾液巖藻糖基化水平降低。這些糖蛋白在與細胞粘附、凋亡、DNA損傷反應和細胞對化學刺激的反應相關的途徑中富集。

      總之，關于肺癌機制、診斷和治療糖基化水平以及糖蛋白質組學進展的最新發(fā)現(xiàn)既令人驚訝又令人鼓舞。然而，諸如不充分的樣本量和不一致的檢查標準等各種因素阻礙了糖蛋白檢測作為廣泛認可的肺癌診斷實驗室方法的接受。此外，準確識別肺癌亞型對于選擇適當?shù)闹委熀皖A測患者預后至關重要，糖蛋白質組學可以在這一過程中發(fā)揮重要作用。理想情況下，糖蛋白的不同組分將允許對亞型進行精確驗證，但當前數(shù)據(jù)仍不足以可靠診斷。必須承認，在揭示糖基化復雜性方面仍有許多工作要做，包括與肺癌相關的確切糖基化和生物學功能。這一領域的進展有潛力為肺癌患者帶來顯著益處。

3.3.2 結直腸癌

      CRC是全球主要的健康挑戰(zhàn)之一，影響結腸和/或直腸。它在全世界最常見的癌癥中排名靠前，導致顯著的發(fā)病率和死亡率。從歷史上看，CRC主要影響中年和老年人群，特別是50歲及以上的個體。然而，最近的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示了一個令人擔憂的趨勢：年輕人群中心CRC的發(fā)病率增加。作為回應，醫(yī)學界已將其武器庫擴展到傳統(tǒng)的手術、化療和放療之外。引入了免疫療法和分子靶向療法的創(chuàng)新，旨在改善治療結果。這些先進的策略專注于修改腫瘤微環(huán)境（TME）或直接抑制癌細胞的增殖，從而提供更有效和高效的方法來對抗CRC。通過應用先進的定量糖蛋白質組技術，在CRC組織中鑒定了大量的N-糖蛋白。這包括發(fā)現(xiàn)九種顯著上調的糖蛋白，與細胞信號轉導、細胞粘附和細胞遷移等關鍵生物過程相關。在另一項研究中，又鑒定了160種表達上調的糖蛋白。其中，值得注意的例子包括細胞間粘附分子1（ICAM1）和脂肪細胞質膜相關蛋白（APMAP）。ICAM1在各種細胞功能中發(fā)揮關鍵作用，包括增殖、分化、死亡、凋亡和血管生成。此外，APMAP的存在與肝轉移相關。這些發(fā)現(xiàn)強調了CRC中涉及的復雜分子機制，并突出了治療干預和研究的潛在糖基化靶點。

3.3.3 肝癌

      肝癌的死亡率在所有癌癥中位居前列，主要原因是大多數(shù)患者在被診斷時已處于晚期，這通常會導致不理想的預后。大多數(shù)肝癌被歸類為肝細胞癌（HCC）。這些癌的治療通常涉及化療和/或免疫療法。近期的流行病學研究已經確定肥胖、肝炎、酒精消費、吸煙和糖尿病是LC的主要風險因素。這些因素促成了肝臟中炎癥因子的激活和免疫系統(tǒng)的反應，包括異常糖基化蛋白的產生。

      在中國，乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC的主要風險因素之一。對HCC組織和周圍組織的詳細分析表明，與鄰近非腫瘤組織相比，腫瘤組織中巖藻糖基轉移酶的調節(jié)異常，這與糖蛋白如IgA1和IgG中巖藻糖基化N-糖鏈的增加有關。

      此外，對于與HBV相關的HCC中的Hp也報告了類似的發(fā)現(xiàn)，這突顯了不同研究中一致的模式。在這項研究的基礎上，Li等人通過檢查HCC患者的尿液樣本中的EVs取得了顯著進展。他們的工作鑒定了344種在HCC患者中表達不同的獨特N-糖肽，其中36種被下調，而驚人的308種上調。

      其中，天冬酰胺連接的糖基化蛋白1同源物參與了N-糖基化的主要步驟。此外，研究還探討了上皮-間充質轉化（EMT）誘導因子，如TGF-β，對肝細胞纖維化和癌變的影響，揭示了這些過程的增加。用肝細胞生長因子處理導致兩種類型的HCC細胞，SMMC-7721和HepG2，出現(xiàn)類似EMT的變化。在這些細胞中，幾乎在葉酸受體α（FOLR1）的N69糖位點上鑒定了80種糖鏈，這突出了糖基化過程與癌癥進展之間復雜的關系。進一步分析顯示，在EMT過程中FOLR1的核心巖藻糖基化增加。對唯一的核心巖藻糖基化酶，巖藻糖基轉移酶（FUT8）的評估表明，F(xiàn)UT8的含量與FOLR1的核心巖藻糖基化水平和葉酸攝取能力呈正相關，這可能為HCC的診斷和治療提供新的生物標志物。

      在HCC研究領域，不僅研究生物標志物至關重要，而且探索與HCC轉移相關的糖生物標志物也非常重要。一項利用先進的定量分析技術檢查非肝外轉移與非轉移樣本中N-糖蛋白的研究揭示了11種糖蛋白在N-糖位點占據(jù)上的顯著變化。這些糖蛋白，包括銅藍蛋白（CP）、纖維連接蛋白-1和結合蛋白，發(fā)揮細胞粘附和遷移的關鍵作用。它們被鑒定為癌細胞轉移的潛在生物標志物和預后不良的指標。282-284此外，p38 MAPK和NF-κB途徑在腫瘤組織中持續(xù)存在。此外，溶質載體家族35成員A2（SLC35A2），它促進UDP半乳糖（Gal）從細胞質到高爾基體或ER的運輸，并參與糖基化，在HCC組織中的增加與癌細胞的侵襲、粘附、轉移和改變膜糖鏈輪廓的能力有關，這突顯了糖生物標志物在HCC進展中的復雜相互作用。

      總之，診斷和分類肝癌的主要方法主要依賴于AFP的測量和來自肝臟的一系列功能性酶。然而，這些生物標志物在診斷中的準確性仍然是一個令人關注的問題。因此，迫切需要識別新的生物標志物，以幫助臨床診斷。此外，深入理解肝癌背后的機制將顯著增強治療策略，特別是在涉及各種糖蛋白的分子水平上。目前，治療通常優(yōu)先使用索拉非尼和/或mAbs，如nivolumab和pembrolizumab，作為一線藥物。然而，這些治療的有效性有些有限，一些患者對這些藥物表現(xiàn)出明顯的抗藥性。因此，必須研究潛在靶標并開發(fā)能夠有效抑制HCC增殖的創(chuàng)新藥物。

3.3.4 胰腺癌

      胰腺導管腺癌（PDAC）是全球最常見的胰腺癌之一，以快速進展和高死亡率為特征。在機制上，代謝重編程是PDAC的關鍵特征，伴隨著復雜和異質性的腫瘤微環(huán)境（TME），為藥物抗性奠定了基礎。PDAC的風險因素包括家族史、感染、糖尿病、吸煙和肥胖。PDAC的診斷通常涉及臨床評估、活檢、影像學研究和腫瘤生物標志物的評估，包括糖抗原19-9（CA19-9）、糖抗原242（CA242）、糖抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）和K-RAS基因突變。295 PDAC治療的主要方法結合了系統(tǒng)化療的手術。296,297 然而，對更準確和有效的診斷和治療策略的追求導致了免疫療法和分子靶向治療的探索，以及各種糖蛋白的識別。CA19-9是一個有用的生物標志物，通常在大多數(shù)胰腺癌患者的血清中升高。這個生物標志物通過多種機制，如糖基化、與E選擇素的相互作用、增強血管生成和參與免疫反應，發(fā)揮著加速胰腺癌進展的關鍵作用。CA19-9（唾液酸-Lewis a）的形成涉及逐步添加糖基團到前體的α1,4連接的巖藻糖上。這一特定過程由單一酶，巖藻糖基轉移酶3（FUT3）促進，該酶負責通過α1,4連接添加基團，從而導致CA199的形成。然而，這種酶在小鼠中顯著缺失，這為在這些模型中的研究帶來了挑戰(zhàn)。為了解決這一差距，進行了一項實驗，以在小鼠中誘導人類FUT3和β1,3-半乳糖基轉移酶5（β3GALT5）的表達，旨在在它們的系統(tǒng)中人工合成CA19-9。誘導后，表現(xiàn)出升高的CA19-9水平的小鼠最初經歷了急性和慢性胰腺炎，這標志著炎癥因子的增加。此外，觀察到CA19-9水平的增加與胰腺癌進展機制的過度激活之間存在正相關。誠然，當依賴CA19-9水平時，診斷過程有時會受到假陽性或假陰性結果的阻礙。為了提高診斷精度，識別來自患者樣本的額外生物標志物變得至關重要。一項利用MALDI-MS技術的研究調查了胰腺癌患者和具有陰性CA19-9結果的良性胰腺疾病患者的IgG血清半乳糖基化譜。發(fā)現(xiàn)胰腺癌組的IgG半乳糖基化水平顯著高于對照組。此外，當與CA19-9水平一起評估時，診斷的準確性顯著提高。這種方法強調了結合多個生物標志物以完善胰腺疾病診斷過程的潛力。分析和比較非轉移性和轉移性樣本中的糖蛋白質組輪廓對于選擇適當?shù)闹委熀皖A測患者預后至關重要。吳等人使用定量糖蛋白質組學報告稱，胰腺癌患者的血漿樣本中有22個糖肽上調，其中巖藻糖基化SERPINA1表現(xiàn)突出。他們的研究發(fā)現(xiàn)巖藻糖基化SERPINA1水平與胰腺癌的階段和患者預后之間存在顯著關系。具體來說，巖藻糖基化SERPINA1的高水平與增加的腫瘤結節(jié)轉移階段相關，并與較差的預后和總體生存率相關。這一發(fā)現(xiàn)突出了巖藻糖基化SERPINA1作為診斷胰腺癌的新生物標志物的潛力。整合蛋白質組學和N-糖蛋白質組學已成為評估胰腺癌藥物療效的有價值工具。

      在一項研究中，兩種胰腺癌細胞系PANC-1和BxPC-3用吉西他濱、阿司匹林或兩者的組合處理。值得注意的是，阿司匹林的添加抑制了這些細胞系的活性。為了闡明這種效應的潛在機制，進行了完整的N-糖肽定量。這一分析揭示了阿司匹林和N-糖基化之間的顯著協(xié)同作用。假設阿司匹林影響LAMP1/2的唾液酸化和高甘露糖修飾，從而抑制細胞自噬并增強吉西他濱的療效?？傊?，N-糖蛋白質組學為理解與胰腺癌相關的治療靶標和藥物抗性機制提供了新的視角。

      總之，糖蛋白質組技術的進步導致了眾多糖蛋白靶標的識別，這對于闡明胰腺癌的機制和開發(fā)有效治療至關重要。已經建立了異常糖基化與胰腺癌之間的顯著相關性，某些生物標志物被識別為疾病進展的指標。然而，胰腺癌的異質性使得探索其糖蛋白質組景觀變得復雜。此外，在MS過程中糖蛋白結構的丟失和降解進一步增加了結果的不確定性。因此，必須進行更深入的研究以理解與這種癌癥相關的因果關系和功能，這些努力無疑將為臨床治療帶來顯著益處。糖蛋白質組學領域產生了重要發(fā)現(xiàn)，為深入理解癌癥生物學提供了見解。例如，當前的研究集中在評估腫瘤細胞中的糖基化水平，識別蛋白質的異常糖基化，并了解相關酶的激活。目前，只有少數(shù)幾個臨床診斷生物標志物，包括AFP、PSA、ECA和CA19-9，獲得了美國FDA的批準。許多糖蛋白標記物仍在研究中。然而，大多數(shù)現(xiàn)有標記物的準確性需要在未來的研究中進一步驗證。因此，確切的診斷仍然依賴于活檢和病理分析，這些是復雜且不易大規(guī)模實施的。因此，收集血清、尿液和唾液等樣本進行糖鏈分析是一種更方便的方法。隨著先進算法的整合，預計糖蛋白質組診斷方法的廣泛應用將在未來成為現(xiàn)實。

圖5：糖蛋白組學技術建立的癌癥相關生物標志物