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3.4 腎臟疾病

3.4.1 IgA腎病

      IgA腎病（IgAN）的機制尚不明確，但目前的研究表明，血清中缺乏半乳糖的IgA1（Gd-IgA1）水平升高在其發(fā)展中起著重要作用。此外，補體系統(tǒng)的激活可能有助于免疫復合物的病理性積累。圖6A簡潔地說明了IgAN與糖基化過程之間的聯(lián)系。在一項綜合審查中，分析了22項研究的分析數據，以評估Gd-IgA1的水平。發(fā)現(xiàn)顯示，與健康對照組相比，IgAN患者的血清中Gd-IgA1的濃度顯著升高（p < 0.00001）。

      IgA1和IgA2是IgA家族的重要成員，它們是糖蛋白。值得注意的是，與健康對照組相比，IgAN患者的血清中Gd-IgA1的濃度顯著升高，這與Gal和/或唾液酸（NeuAc）水平降低和GalNAc水平增加有關。此外，IgA2已被證明能更大程度地釋放中性粒細胞胞外陷阱，從而增加觸發(fā)炎癥的能力。

      糖蛋白質組方法對于探索來自人類尿液樣本的糖蛋白的改變至關重要，這為異常糖基化提供了見解。Dotz等人的一項顯著研究27比較了83名IgAN患者和244名健康對照者的尿液樣本。該比較旨在檢測IgA1和IgA2的N-或O-糖基化的變化。LC–MS分析揭示，腎小球功能的變化與N-糖基化過程的多樣性和復雜性密切相關。具體來說，IgA1的異常O-糖基化對腎小球功能有負面影響，糖肽水平是預測IgAN發(fā)作的精確指標。糖蛋白質組技術的進步還使研究人員能夠識別上調或下調的糖蛋白，為開發(fā)新的評估腎小管功能的診斷工具鋪平了道路。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)了11種尿液糖蛋白在IgAN患者中獨特存在。這些糖蛋白可以作為未來醫(yī)療實踐中的潛在診斷生物標志物。同樣，自動三明治免疫分析系統(tǒng)已被用于準確測量糖基化IgA1的產生。使用毛花莢豆凝集素（WFA），它特別結合末端GalNAc，允許識別異常糖基化的血清IgA1。這種方法采用WFA在三明治免疫分析格式中與化學發(fā)光酶免疫分析系統(tǒng)一起，為糖鏈分析提供了可靠的方法。Yu等人報道IgAN患者IgA1鉸鏈區(qū)GalNAc水平較低與疾病的不同亞型相關。通過LC–MS/MS對純化的聚合物IgA1進行分析，發(fā)現(xiàn)Crescent IgAN患者的GalNAc3和GalNAc4水平顯著高于健康個體。相反，GalNAc5和GalNAc6在Crescent IgAN患者中最低，在非Crescent IgAN患者中略高，在健康個體中最高。317在2001年，Nakazawa等人使用MALDI–TOF–MS檢查了278名IgAN患者的290個腎活檢樣本中的IgA1，以及4個血清IgA1樣本。他們的發(fā)現(xiàn)顯示，由于O-糖鏈碳水化合物的存在較低，循環(huán)血清IgA1的重量較低。同樣，Nakazawa等人報告說，O-糖基化（GalNAc和Gal）的降低可能是IgAN發(fā)展的一個關鍵因素。進一步的研究揭示了IgA1鉸鏈區(qū)O-糖基化在三組中的表達變化：健康對照組、非IgAN患者和IgAN患者，使用IgA親和珠評估這些生物標志物的診斷可靠性。結果表明，IgAN患者的GalNAc水平顯著較低，表明其可能是該病狀的有效生物標志物。

      如上所述，異常O-糖基化的IgA1被IgG識別，并以獨特的方式結合。這種相互作用表明，從IgAN患者中分離IgG并引入Gal-IgA1可以促進免疫復合物的形成。支持這一假設的是，使用特定的IgG和Gal-IgA1在糖鏈依賴性方法中成功產生了免疫復合物，這對于評估疾病的進展至關重要。此外，糖基轉移酶在O-糖基化過程中起著關鍵作用。一項特定研究使用LC–MS探索了糖基轉移酶酶活性與IgA1上O-糖鏈生物合成之間的相關性。這項研究主要評估了多肽N-乙酰半乳糖胺基轉移酶反應及其產物。這項調查通過連續(xù)的碳水化合物添加模擬了O-糖基化過程，突出了特定糖基轉移酶的關鍵介導作用。

      總的來說，最近的發(fā)現(xiàn)主要集中在O-糖基化蛋白的減少作為揭示IgAN進展的關鍵生物標志物上。對臨床樣本的統(tǒng)計分析揭示了相關性，但這些獨特表達的糖蛋白，以及其他可能異常表達的糖蛋白（如補體系統(tǒng)中的糖蛋白）對IgAN發(fā)作的貢獻機制仍不清楚。

3.4.2 糖尿病腎病

      糖尿病腎?。―N）是由長期高血糖引起的繼發(fā)性損傷，是醫(yī)學界的一個重大挑戰(zhàn)。這種狀況以腎臟的繼發(fā)性損傷為特征，主要由微炎癥和細胞外基質的擴張驅動，兩者都因血糖水平升高而加劇?，F(xiàn)代研究人員在準確檢測非白蛋白尿等疾病和開發(fā)精確靶向治療方面遇到了重大障礙。因此，科學焦點轉向了糖尿病糖蛋白的研究，為診斷和干預提供了有希望的途徑。這一探索有潛力徹底改變我們管理糖尿病腎臟損傷的方法，標志著在對抗DN的斗爭中向前邁出了關鍵的一步。使用二維差異LC–MS/MS（2D-LC–MS/MS）以及同位素標記標簽用于相對和絕對定量，檢查了2型DN不同階段的糖蛋白變化，包括正常對照組、正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。這項全面研究鑒定了408種獨特的糖蛋白。具體來說，分析揭示了在正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組中分別獨有的72、107和123種糖蛋白。當前研究的發(fā)現(xiàn)表明，細胞死亡和凋亡在微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組中顯著觸發(fā)。值得注意的是，在大量白蛋白尿組中，急性期蛋白如絲氨酸蛋白酶抑制劑家族A成員1（SERPINA1）、CP和甲狀腺素運載蛋白的水平顯著增加。這種增加表明腎臟中發(fā)生了炎癥和纖維化。這種趨勢指向了這些糖蛋白作為腎臟狀況診斷的新生物標志物的潛力。324另一項研究旨在區(qū)分正常和糖尿病小鼠腎臟中的N-糖蛋白質組。為了實現(xiàn)這一目標，通過使用胰島素治療的db/db小鼠建立糖尿病模型以誘導2型糖尿病，以及使用鏈脲佐菌素（STZ）處理的小鼠以誘導1型糖尿病。N-糖基化譜的調查揭示了兩種類型的糖尿病之間的顯著差異。盡管某些糖蛋白，如HbA1c，在兩種模型中都顯示出類似的增加，但整合素-β1顯示出不同的模式，在STZ誘導的糖尿病小鼠中增加，在db/db小鼠中減少。相反，SGLT1顯示出相反的效果。325此外，鋅α2-糖蛋白（ZAG）被確定為2型糖尿病患者早期腎臟損傷的關鍵生物標志物。它在尿液和血清中的顯著升高表明ZAG有潛力預測早期DN，特別是在無白蛋白尿的階段。這一點由其與估計的腎小球濾過率的負相關性所強調。因此，ZAG可能是非白蛋白尿DN的新生物標志物。此外，使用SNA斑點分析的研究發(fā)現(xiàn)，在DN患者的尿液中顯著存在Sia α2-6 Gal/GalNAc。此外，這種糖鏈模式的水平與DN的進展直接相關。腎小球內皮細胞表面的完整性對于防止白蛋白泄漏至關重要。研究表明，蛋白多糖，即附著在一個或多個糖胺聚糖鏈到核心蛋白的蛋白質，對于維持腎小球內皮細胞表面的完整性至關重要。這是通過在管腔細胞表面形成一層來實現(xiàn)的。圖6B簡潔地總結了與DN中糖基化相關的發(fā)現(xiàn)。當前研究為早期DN的預測提供了初步見解。然而，這些研究中使用的樣本量仍然不足以得出明確結論。此外，這些糖蛋白的具體生物學功能仍不清楚，這突顯了需要進一步研究以闡明它們的作用。

3.4.3 膜性腎病

      大多數人認為原發(fā)性膜性腎?。≒MN）或特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是一種腎臟特異性的自身免疫性腎小球疾病，其特征是尿蛋白增加和持續(xù)的腎小球損傷。它通常是由針對M型磷脂酶A2受體（抗-PLA2R）的抗體引起的，導致自身免疫復合物在腎小球中的積累，包括補體。332,333此外，在免疫熒光染色下，可以觀察到IgG（特別是PMN中的IgG4）在上皮下位置的細小顆粒狀沉積，并伴隨著足細胞足突的丟失。圖6C總結了與MN中糖基化相關的可能發(fā)病機制。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4的糖基化改變在PMN的進展中起著作用。來自PMN患者的血清中含有IgG4，已被證明可以觸發(fā)足細胞蛋白突觸蛋白和與nephrin相關的蛋白1的蛋白水解，破壞足細胞細胞骨架的結構。此外，抗-PLA2R1 IgG4以糖基化依賴性的方式能夠與甘露糖結合凝集素（MBL）結合，從而激活凝集素補體途徑，隨后損傷足細胞。這一見解為PMN治療開辟了新的途徑，特別是針對和阻斷凝集素途徑。此外，基于MN與PLA2R之間的強相關性，一項研究利用一種稱為超快速糖蛋白固定化用于糖鏈提取的N-糖鏈純化技術。這種方法揭示了在PLA2R1陽性IMN組中，唾液酸化和核心巖藻糖基化上調，而半乳糖基化下調。基于這些發(fā)現(xiàn)，分析引入了一個六糖鏈標記面板（H4N3S1、H4N3F1、H6N4S2、H6H5F1S2、H6N5、H6N6F1S1），這有助于診斷與PAL2R1相關的IMN患者。337,338圖6C提供了MN中糖基化的發(fā)現(xiàn)的簡潔概述。與IgAN和DN相比，與MN相關的發(fā)現(xiàn)顯著較少。一個原因是對這種疾病的機制研究不足。沒有針刺活檢，對臨床醫(yī)生來說，實現(xiàn)準確診斷和治療是一個挑戰(zhàn)。同樣，病理學家在病理水平上也面臨診斷困難。因此，必須將更多的工作投入到這一領域，并確定額外的生物標志物，以減輕診斷的挑戰(zhàn)。總之，臨床糖蛋白質組學領域在理解CKD方面取得了顯著進展。盡管取得了這些進展，但前進的道路充滿了挑戰(zhàn)和未回答的問題。大多數糖蛋白質組學研究集中在比較CKD樣本。這一策略在發(fā)現(xiàn)不同腎臟疾病的潛在生物標志物方面至關重要。然而，這些生物標志物的臨床相關性仍然不清楚。一個主要問題是研究人群中的變量可能會扭曲結果，影響發(fā)現(xiàn)的可靠性。此外，糖蛋白與CKD之間的因果關系在很大程度上尚未探索。這一知識空白對糖蛋白的臨床意義投下了陰影，這些糖蛋白在患者中要么過表達，要么表達不足。此外，雖然糖蛋白質組數據可以從全基因組研究中產生，但由于缺乏全面的數據集，整合這些數據的挑戰(zhàn)仍然存在。這一限制阻礙了進行徹底分析的能力，這些分析可能會揭示更深入的疾病機制見解。另一個需要考慮的關鍵方面是通過血液和尿液測試分析糖蛋白引入的空間異質性。這種方法可以窺見特定器官中發(fā)生的變化，但不能提供全身變化的完整圖景。孤立地看待疾病可能會阻礙我們對其進展和對全身影響的理解。越來越多的人認為，將額外的臨床生物標志物，如腎臟損傷分子-1（KIM-1）、β-Trace蛋白、中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白和N-乙酰-β-D-葡糖胺苷酶結合起來，可以提高診斷準確性。此外，一些專家正在結合基因組學、蛋白質組學、轉錄組學、代謝組學和糖蛋白質組學，這些是基于分子機制的，以幫助CKD的臨床診斷，并建立特定的分類和治療。盡管我們已經識別了許多促進亞型識別的分子，這些分子通過較少侵入性的檢查，但缺乏準確的亞型診斷標準。因此，至關重要的是發(fā)現(xiàn)新的生物標志物，闡明它們的相互作用，建立它們與這些機制的聯(lián)系。值得注意的是，所有這些技術都旨在實現(xiàn)精確診斷和改進的靶向治療策略。總之，在臨床糖蛋白質組學領域，解決當前挑戰(zhàn)和填補現(xiàn)有知識空白是至關重要的。

圖6：異常糖蛋白的表達與IgA腎病，糖尿病腎病和膜性腎病的關聯(lián)與機制